Novartis erhält positive CHMP-Stellungnahme für Kymriah® zur Behandlung zweier aggressiver Blutkrebsarten - ein wichtiger medizinischer Fortschritt für Patientinnen und Patienten in Europa

• Erste CHMP-Stellungnahme zu CAR-T-Zell-Therapie bei zwei verschiedenen Indikationen: DLBCL bei Erwachsenen und B-Zell-ALL bei Kindern
   
• Der Antrag auf Marktzulassung (MAA) basiert auf zwei wegweisenden globalen CAR-T-Studien, ELIANA und JULIET, den einzigen CAR-T-Zulassungsstudien, an denen auch Patienten in Europa beteiligt waren
   
• Novartis hat für Kymriah hohe und dauerhafte Ansprechraten und ein stabiles Sicherheitsprofil gezeigt
   
• Die Empfehlung bringt Novartis der Möglichkeit näher, Kymriah in der EU betroffenen Patienten zur Verfügung zu stellen, die dringend neue Behandlungsoptionen benötigen

Basel, 29. Juni 2018 - Novartis hat heute bekanntgegeben, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) eine positive Stellungnahme abgegeben hat, in der er die Zulassung von Kymriah^® (Tisagenlecleucel, früher CTL019) empfiehlt, einer neuartigen einmaligen Behandlung, die patienteneigene T-Zellen für die Krebsbekämpfung nutzt. Die positive Stellungnahme betrifft zwei B-Zell-Malignome: die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) der B-Zellen bei Patienten im Alter bis 25 Jahren, die refraktär ist, bei Rezidiv nach Transplantation oder bei zweitem oder späterem Rezidiv sowie das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) bei Erwachsenen, das nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien rezidiviert oder refraktär (r/r) ist.

«Die positive CHMP-Stellungnahme für Kymriah stellt einen Wendepunkt für pädiatrische und erwachsene Patienten in Europa mit aggressiven Blutkrebserkrankungen dar», so Liz Barrett, CEO, Novartis Oncology. «Diese wirklich transformative Therapie trägt dazu bei, einen dringenden unerfüllten Bedarf zu decken, und Novartis ist stolz darauf, dass unsere führende Rolle bei CAR-T-Innovationen für Patienten in der EU eine bedeutende Veränderung bringen wird.»

Wenn die Europäische Kommission die Zulassung erteilt, wird Kymriah die erste in der Europäischen Union (EU) verfügbare CAR-T-Zell-Therapie für DLBCL und B-Zell-ALL sein.

Sowohl B-Zell-ALL als auch DLBCL sind aggressive Malignome mit signifikanten Behandlungslücken für die Patienten. In Europa entfallen rund 80 % der Leukämiefälle bei Kindern[1] auf ALL, und für Patienten, die einen Rückfall erleiden, ist die Prognose schlecht[2]. Die Überlebensrate ist sehr gering, obwohl Patienten mehrere Behandlungen auf sich nehmen müssen, darunter Chemotherapie, Bestrahlung, gezielte Therapie oder Stammzelltransplantation, was die Notwendigkeit neuer Behandlungsoptionen verdeutlicht. DLBCL ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, und weltweit für bis zu 40% aller Fälle verantwortlich[3]. Für Patienten, die einen Rückfall erleiden oder nicht auf die Ersttherapie ansprechen, gibt es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, die eine dauerhafte Wirksamkeit bieten. Für die meisten Patienten sind die Überlebensraten gering, weil eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Frage kommt oder weil Salvage-Chemotherapie oder ASCT erfolglos bleiben[4].

Die positive CHMP-Stellungnahme basiert auf zwei von Novartis finanzierten, weltweit durchgeführten multizentrischen Phase-II-Schlüsselstudien, ELIANA und JULIET, an denen Patienten aus Europa, den USA, Australien, Kanada und Japan teilnahmen.

Die Zusammenarbeit zwischen Novartis und der University of Pennsylvania führt seit 2012 zu historischen Meilensteinen in der CAR-T-Zell-Therapie, einschliesslich des Beginns der ersten globalen CAR-T-Studien, der Aufnahme von Kymriah bei pädiatrischen Patienten mit r/r-B-Zell-ALL in das PRIME-Programm der EMA und der Zulassung von Kymriah bei zwei verschiedenen Indikationen durch die US-Zulassungsbehörde FDA.

«Kymriah revolutioniert bereits die Behandlung bestimmter Leukämie- und Lymphomarten in den USA und zeigt, dass personalisierte Zelltherapien ein unglaublich wirkungsvolles Mittel im Kampf gegen den Krebs sind», so MD Carl June, der als Professor für Immuntherapie den Richard-W.-Vague-Lehrstuhl am Institut für Pathologie und Labormedizin innehat und das Center for Cellular Immunotherapies am Abramson Cancer Center leitet. «Wir freuen uns, dass durch unsere Zusammenarbeit mit Novartis Ärzte und Ärztinnen in weiteren Ländern weltweit die Möglichkeit erhalten können, diese neuartige und innovative CAR-T-Zell-Therapie einzusetzen, um die Behandlungsergebnisse für ihre Patienten zu verbessern.»

ELIANA ist die erste globale Zulassungsstudie für eine CAR-T-Zell-Therapie bei Kindern. Im Rahmen dieser Studie wurden Patienten in 25 Einrichtungen in den USA, Kanada, Australien, Japan sowie den europäischen Ländern Österreich, Belgien, Frankreich, Deutschland, Italien, Norwegen und Spanien behandelt. JULIET ist die erste multizentrische globale Zulassungsstudie für Kymriah bei erwachsenen Patienten mit r/r-DLBCL.

JULIET ist zudem die grösste weltweite Studie zur Beurteilung einer CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit DLBCL. Sie umfasst Patienten von 27 Einrichtungen in 10 Ländern: USA, Kanada, Australien, Japan, Österreich, Frankreich, Deutschland, Italien, Norwegen und den Niederlanden.

Bei der Produktion der CAR-T-Zell-Therapie nutzt Novartis die Kryokonservierung, d. h. die Konservierung der von Patienten entnommenen Zellen durch Einfrieren. Dies gibt den Ärzten die Flexibilität, in Abhängigkeit vom Zustand des einzelnen Patienten zu entscheiden, wann die Entnahme von Patientenzellen als auch die Infusion von Kymriah eingeleitet werden sollen. Zudem ermöglicht dies auch den weltweiten Einsatz dieses individualisierten Behandlungskonzepts.

«Die heutige positive Stellungnahme des CHMP ist ein wirklich aussergewöhnlicher Moment für alle, die von diesen Arten fortgeschrittener und aggressiver B-Zell-Malignome betroffen sind», kommentiert Dr. Ulrich Jäger, Professor für Hämatologie an der Medizinischen Universität Wien und Leiter der Hämatologie am Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien. «Europäische Patienten und Ärzte erwarten mit Spannung die Einführung von Kymriah, die einen bedeutenden Fortschritt für die Behandlung dieser Patienten mit schlechter Prognose darstellen wird.»  

Die Europäische Kommission wird die CHMP-Empfehlung nun prüfen, um eine endgültige Entscheidung zu treffen, die dann für alle 28 EU-Mitgliedstaaten sowie für Island, Liechtenstein und Norwegen gilt.

«Diese CHMP-Entscheidung bringt betroffene europäische Patienten, die die meisten möglichen Behandlungsmöglichkeiten bereits ausgeschöpft haben, einer innovativen neuen Option näher», erklärt Zack Pemberton-Whiteley, Vorsitzender des Global Acute Leukemia Advocates Network und Campaigns and Advocacy Director bei Leukaemia Care. «Zu beachten ist, dass sich die CAR-T-Therapie wahrscheinlich für eine begrenzte Gruppe von Patienten eignet. Von grösster Bedeutung wird die Zusammenarbeit mit medizinischem Fachpersonal sein, um einen sicheren und schnellen Zugang für diejenigen Patienten zu gewährleisten, die darauf angewiesen sind.»

Weitere Anträge auf die Zulassung von Kymriah in Kanada, der Schweiz, Australien und Japan werden derzeit geprüft.

Über CAR-T
CAR-T unterscheidet sich von typischen niedermolekularen oder Biologika-Therapien dadurch, dass die Behandlung für jeden Patienten individuell mit dessen eigenen Zellen hergestellt wird. Während des Behandlungsprozesses werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten entnommen und im Labor umprogrammiert, um T-Zellen zu erzeugen, die genetisch so codiert sind, dass sie die Krebszellen des Patienten und andere B-Zellen, die ein bestimmtes Antigen exprimieren, erkennen und bekämpfen.

Führende Rolle von Novartis in der Immunonkologie
Als erstes Pharmaunternehmen, das globale CAR-T-Studien initiiert hat, ist Novartis führend bei investigativen immunozellulären Therapien und hat in grossem Umfang in die CAR-T-Forschung investiert und mit Pionieren auf diesem Gebiet zusammengearbeitet. Kymriah, die erste zugelassene CAR-T-Zell-Therapie, ist der Eckpfeiler dieser Strategie. Zurzeit laufen aktive Forschungsprogramme, die auf andere hämatologische Malignome und solide Tumore abzielen. Hierzu zählen auch Bemühungen, in deren Mittelpunkt CAR-Ts der nächsten Generation mit weiterentwickelten Herstellungsverfahren und gentechnisch veränderten Zellen stehen.

Wichtige Sicherheitshinweise aus den US-Verschreibungsinformationen zu Kymriah^® (Tisagenlecleucel, früher CTL019)
Kymriah ist derzeit nur in den USA zugelassen.

Kymriah wird aus patienteneigenen weissen Blutkörperchen hergestellt und ist eine verschreibungspflichtige Krebsbehandlung für Patienten bis 25 Jahre mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die entweder rezidivierend (Remission mit anschliessendem Rückfall) oder refraktär ist (keine Remission nach anderen Leukämiebehandlungen). Kymriah wird auch bei Patienten mit bestimmten Formen grosszelliger B-Zell-Lymphome eingesetzt, die ein Rezidiv erlitten haben oder nach mindestens zwei verschiedenen anderen Behandlungen refraktär sind.

Kymriah kann schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie das Cytokine-Release-Syndrom (CRS) oder neurologische Toxizitäten verursachen. Bei Patienten mit CRS sind Symptome wie Atembeschwerden, Fieber (38 'C oder höher), Kälteschauer/Schüttelfrost, starke Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, starke Muskel- oder Gelenkschmerzen, sehr niedriger Blutdruck und Schwindel/Benommenheit möglich. Die Patienten können wegen CRS stationär aufgenommen und mit anderen Medikamenten behandelt werden. 

Bei Patienten mit neurologischen Toxizitäten sind Symptome wie verändertes oder vermindertes Bewusstsein, Kopfschmerzen, Delirium, Verwirrung, Unruhe, Angst, Anfälle, Sprach- und Verständnisschwierigkeiten oder Gleichgewichtsverlust möglich. Den Patienten sollte empfohlen werden, sofort ihren Arzt anzurufen oder einen Rettungsdienst zu verständigen, wenn sie eines dieser Anzeichen und Symptome von CRS oder neurologischen Toxizitäten feststellen.

Wegen des Risikos von CRS und neurologischen Toxizitäten ist Kymriah nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Risikomanagementstrategie (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) namens Kymriah REMS erhältlich.

Nach einer Kymriah-Infusion können schwere allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auftreten.
Kymriah kann das Risiko lebensbedrohlicher Infektionen erhöhen, die zum Tod führen können. Den Patienten sollte empfohlen werden, sofort ihren Arzt zu verständigen, wenn sie Fieber, Kälteschauer oder irgendwelche Anzeichen oder Symptome einer Infektion feststellen. 

Es kann zu einer länger anhaltenden Verringerung der Blutzellen (Zytopenie) kommen, bei der eine oder mehrere Arten von Blutzellen (rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen oder Blutplättchen) vermindert sind. Der Arzt wird nach der Behandlung mit Kymriah Bluttests durchführen, um die Zahl aller Blutzellen zu überprüfen. Den Patienten sollte empfohlen werden, sofort ihren Arzt zu verständigen, wenn sie Fieber bekommen, sich müde fühlen oder Blutergüsse oder Blutungen haben.

Es kann zu einer Hypogammaglobulinämie kommen, bei der der Blutspiegel der Immunglobuline (Antikörper) niedrig und das Infektionsrisiko erhöht ist. Es ist zu erwarten, dass es mit Kymriah zu einer Hypogammaglobulinämie kommen kann, sodass nach der Behandlung mit Kymriah auf unbestimmte Zeit ein Immunglobulinersatz erforderlich sein kann. Vor einer Lebendvirusimpfung sollten Patienten ihren Arzt über die Behandlung mit Kymriah informieren.

Nach der Behandlung mit Kymriah werden die Patienten lebenslang von ihrem Arzt überwacht, da es zu einem Sekundärkrebs oder Rezidiv kommen kann.

Die Patienten sollten acht Wochen nach der Behandlung mit Kymriah nicht Auto fahren, schwere Maschinen bedienen oder andere gefährliche Aktivitäten durchführen, da die Behandlung vorübergehende Gedächtnis- und Koordinationsprobleme verursachen kann, darunter Schläfrigkeit, Verwirrung, Schwäche, Schwindel und Anfälle.

Einige der häufigsten Nebenwirkungen von Kymriah sind Atembeschwerden, Fieber (38 °C oder höher), Kälteschauer/Schüttelfrost, Verwirrung, starke Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, starke Muskel- oder Gelenkschmerzen, sehr niedriger Blutdruck, Schwindel/Benommenheit und Kopfschmerzen. Dies sind jedoch nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Kymriah. Die Patienten sollten mit ihrem Arzt über Nebenwirkungen sprechen.

Bevor eine Patientin mit der Behandlung mit Kymriah beginnt, kann der Arzt einen Schwangerschaftstest durchführen. Über den Einsatz von Kymriah bei schwangeren oder stillenden Frauen liegen keine Informationen vor. Daher wird Kymriah für schwangere oder stillende Frauen nicht empfohlen. Patientinnen sollten mit ihrem Arzt über Geburtenkontrolle und Schwangerschaft sprechen.

Die Patienten sollten ihren Arzt über alle Medikamente informieren, die sie einnehmen, und zwar sowohl über verschreibungspflichtige und rezeptfreie Medikamente als auch über Vitamine und pflanzliche Präparate.

Nach der Verabreichung von Kymriah sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei einigen kommerziellen HIV-Tests ein falsch-positives Testergebnis möglich ist. Zudem sollte den Patienten davon abgeraten werden, Blut, Organe oder Gewebe und Zellen für eine Transplantation zu spenden, nachdem sie Kymriah erhalten haben. 

Bitte lesen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Kymriah, einschliesslich der Black-Box-Warnung, und den Medikationsleitfaden unter www.Kymriah.com  

Disclaimer
Diese Mitteilung enthält in die Zukunft gerichtete Aussagen, die bekannte und unbekannte Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren beinhalten, die zur Folge haben können, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den erwarteten Ergebnissen, Leistungen oder Errungenschaften abweichen, wie sie in den zukunftsbezogenen Aussagen enthalten oder impliziert sind. Einige der mit diesen Aussagen verbundenen Risiken sind in der englischsprachigen Version dieser Mitteilung und dem jüngsten Dokument «Form 20-F» der Novartis AG, das bei der «US Securities and Exchange Commission» hinterlegt wurde, zusammengefasst. Dem Leser wird empfohlen, diese Zusammenfassungen sorgfältig zu lesen.

Über Novartis
Novartis bietet innovative medizinische Lösungen an, um damit auf die sich verändernden Bedürfnisse von Patienten und Gesellschaften einzugehen. Novartis, mit Hauptsitz in Basel (Schweiz), verfügt über ein diversifiziertes Portfolio, um diese Bedürfnisse so gut wie möglich zu erfüllen: mit innovativen Arzneimitteln, kostengünstigen generischen Medikamenten sowie Biopharmazeutika und Produkten für die Augenheilkunde. Novartis hat weltweit führende Positionen in diesen Bereichen inne. Im Jahr 2017 erzielte der Konzern einen Nettoumsatz von USD 49,1 Milliarden und wies Kosten für Forschung und Entwicklung in Höhe von rund USD 9,0 Milliarden aus. Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund 124 000 Mitarbeitende (Vollzeitstellenäquivalente). Die Produkte von Novartis werden in rund 155 Ländern weltweit verkauft. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.com.

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Referenzen
      [1]    World Health Organization and European Environment and Health Information System, "Incidence of Childhood Leukaemia." December 2009. Abrufbar unter: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/97016/4.1.-Incidence-of-childhood-leukaemia-EDITED_layouted.pdf. Abgerufen im Juni 2018.
      [2]    Ronson, A., Tvito, A., Rowe, JM., "Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults." Current Oncology Reports, 2016 Jun;18(6):39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207612. Abgerufen im Juni 2018.
      [3]    Weltgesundheitsorganisation, Diffuse large B-cell lymphoma. Review of cancer medicines on the WHO list of essential medicines. Abrufbar unter: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/DiffuseLargeBCellLymphoma.pdf. Abgerufen im Juni 2018.
      [4]    Crump M, Neelapu S, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J et al. (2017) Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. Online-Vorabveröffentlichung 3. August. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620. Abgerufen im Juni 2018.

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